內(nèi)嗅皮層（Ent）是連接海馬與皮層和皮層下區(qū)域的關(guān)鍵節(jié)點。光刺激內(nèi)嗅皮層投射到海馬的神經(jīng)環(huán)路可以改善抑郁樣癥狀，增強學習記憶功能。
內(nèi)嗅皮層的淺表層（第1到3層）和深層（第5和6層）存在明顯的差異，淺表層主要接受來自于皮層的輸入，深層主要接受海馬區(qū)域的輸入。內(nèi)嗅皮層的第5層可進一步分為5a和5b層，5a層靠近內(nèi)嗅皮層第4層，主要分布胞體較大的椎體神經(jīng)元，而胞體較小的神經(jīng)元分布在5b層。
視覺皮層接收來自內(nèi)嗅皮層第5a 神經(jīng)元的傳入。重復經(jīng)顱磁刺激是**抑郁癥的一種主要方式。視覺皮層已成為腦刺激療法的新靶點，刺激該區(qū)域可以迅速緩解抑郁癥，且副作用小。
2022年4月6日清華大學醫(yī)學院郭增才研究團隊在Molecular Psychiatry雜志上發(fā)表文章揭示了內(nèi)嗅皮層-視覺皮層環(huán)路調(diào)控抑郁樣行為。
順行示蹤病毒發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗅皮層第5a 層神經(jīng)元廣泛投射到超過35個皮層和皮層下區(qū)域，其中尾殼核和 NAc區(qū)域接受的投射*為密集，視覺皮層、壓后皮層和前扣帶皮層、基底外側(cè)杏仁核（BLA）等區(qū)域接受的輸入也較多（圖1）。進一步示蹤實驗表明與投射到NAc、BLA等區(qū)域不同，內(nèi)嗅皮層第5a 層神經(jīng)元投射到內(nèi)側(cè)次級視覺皮層的神經(jīng)環(huán)路（以下簡稱Ent →V2M環(huán)路）具有很大的獨立性。
慢性應(yīng)激被廣泛應(yīng)用于誘發(fā)抑郁樣動物模型中，在這個過程中動物行為表型存在應(yīng)激抵抗型和應(yīng)激敏感型。研究人員通過3周慢性應(yīng)激引起小鼠抑郁樣行為的同時降低了內(nèi)嗅皮層第5a 神經(jīng)元的活性。通過化學遺傳學技術(shù)抑制Ent →V2M環(huán)路后能夠誘發(fā)小鼠抑郁樣行為，能夠模擬慢性應(yīng)激引起的行為障礙。
圖2:抑制Ent →V2M環(huán)路后誘發(fā)抑郁樣行為
應(yīng)激敏感型表現(xiàn)出明顯的抑郁樣行為，但應(yīng)激抵抗型小鼠并不會表現(xiàn)出抑郁樣行為障礙，但在抑制Ent →V2M環(huán)路后能夠誘發(fā)抵抗型小鼠抑郁樣行為。在光激活應(yīng)激敏感型小鼠Ent →V2M環(huán)路能夠明顯緩解抑郁樣行為，這些結(jié)果表明Ent →V2M環(huán)路在應(yīng)激引起的抑郁樣行為中發(fā)揮重要作用。
圖3：光纖鈣成像記錄Ent →V2M環(huán)路神經(jīng)元鈣離子活性
研究人員在Ent腦區(qū)注射鈣離子指示劑jGCaMP7b，在V2M區(qū)域埋置光纖，實現(xiàn)監(jiān)測Ent →V2M環(huán)路神經(jīng)元活性。與處于絕望不動期間相比，小鼠在強迫游泳實驗中活動期間的神經(jīng)元活性更強一些；束縛實驗中小鼠掙扎期間神經(jīng)元活性強，這些結(jié)果進一步表明Ent →V2M環(huán)路神經(jīng)元激活具有抗抑郁效應(yīng)。
已有研究表明外界光可通過視網(wǎng)膜-丘腦和上丘環(huán)路發(fā)揮抗抑郁作用。本文發(fā)現(xiàn)Ent →V2M環(huán)路的抗抑郁作用并不會依賴于外界光刺激：阻斷小鼠視覺輸入（蒙上眼睛）后激活Ent →V2M環(huán)路依然發(fā)揮抗抑郁作用；紅光和白光刺激均不會影響束縛應(yīng)激下Ent →V2M環(huán)路神經(jīng)元的活性。
總的來說，本文揭示了經(jīng)顱刺激視覺皮層**抑郁癥的潛在神經(jīng)環(huán)路機制：內(nèi)嗅皮層→內(nèi)側(cè)次級視覺皮層環(huán)路。
動物行為分析軟件：
1. VisuTrack軟件
2. SuperMaze軟件
3. FishTrack斑馬魚分析軟件
動物行為儀器：
1. 自身給藥、條件恐懼、斯金納、震驚反射（PPI）、跑步機、各類經(jīng)典迷宮等
2、動物抓撓分析儀、動物震顫行為分析儀、動物捕食行為分析儀
3、動物主動步態(tài)分析、動物被動步態(tài)分析、動物自由步態(tài)分析（內(nèi)測中）
4、睡眠剝奪儀、體溫維持儀、智能熱板儀、轉(zhuǎn)棒疲勞儀、鼠尾光照測痛儀等
神經(jīng)電生理：
1、光遺傳、無線光遺傳
2、光纖記錄系統(tǒng)（單通道、多通道）
3、電生理信號采集系統(tǒng)（腦電、肌電等）
